EpiSign compleet – geen late onset
| Locatie | Locatie AMC |
|---|---|
| Doorlooptijd | 2 maanden |
EpiSign is een test gebaseerd op methyleringspatronen van het DNA. Er kunnen verschillende soorten methyleringsafwijkingen mee gedetecteerd worden: Episignatures, Imprinting disorders en Methylering van promoter regio.
Episignatures
Pathogene varianten in verschillende genen (meestal zijn dit genen betrokken bij de regulatie van epigenetische processen en chromatinestructuur) kunnen een heel specifiek afwijkend genoom-breed methyleringsprofiel geven. Het specifieke profiel wordt een episignatuur genoemd. Inmiddels is voor meer dan 60 aandoeningen zo’n episignatuur vastgesteld.
Imprinting disorders
Bij de analyse van imprinting disorders wordt gekeken naar de methylatiestatus van de differentieel gemethyleerde regio’s in/rondom de geïmprinte genen. Indien afwijkende methylering wordt gedetecteerd kan vervolgonderzoek nodig zijn om de achterliggende oorzaak, zoals bv. UPD of deletie, te achterhalen. Er zijn op dit moment 8 imprinting disorders detecteerbaar met EpiSign.
Methylering van promoter regio van het FMR1 gen (Fragiele X syndroom, FX)
Bij jongens met FX word het FMR1 gen door verlenging van een CGG repeat in promoter regio van het gen geïnactiveerd. Met EpiSign kan het gevolg van de CGG repeatverlenging, inactivering van het FMR1 gen door hypermethylatie van de FMR1 promoter, worden detecteert (EpiSign is dus geen test voor het bepalvan de repeatlengte). Bij een positief resultaat zal nog aanvullend een repeatanalyse gedaan moeten worden om de diagnose FX te bevestigen. EpiSign is alleen geschikt voor het vaststellen van FX bij jongens.
Wanneer EpiSign aan te vragen
EpiSign compleet – geen late onset
Er is één late onset aandoening opgenomen in het huidige panel (Autosomal Dominant Cerebellar ataxia, Deafness and Narcolepsy; DNMT1 gen) en het is mogelijk de test aan te vragen zonder deze aandoening.
EpiSign is aan te vragen
- Wanneer patiënt een variant met onbekende klinische relevantie (VUS) heeft in een van de genen waarvoor een Episignature beschikbaar is. Een methyleringsprofiel passend bij het syndroom in kwestie ondersteunt pathogeniciteit van de variant.
- Wanneer eerder onderzoek geen diagnose heeft opgeleverd. Een positief Episignature zou een richting kunnen geven aan verder onderzoek, of gerichte (her)analyse van bestaande data. Tevens kan EpiSign imprinting disorders en FX detecteren, die m.b.v. WES niet gedetecteerd worden.
NB: bij een verdenking op Silver Russell Syndroom (SRS) of Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS) is het aan te raden (eerst) een gerichte MLPA analyse voor deze syndromen aan te vragen. De methylatieafwijkingen op chromosoom 11 zijn vaak mozaïek en kunnen zeer subtiel zijn. De gevoeligheid van de MLPA is groter dan EpiSign.
Afwijkingen die met behulp van deze screening worden gedetecteerd, kunnen aanvullende gerichte tests vereisen om de onderliggende genomische afwijking te identificeren en verder te karakteriseren.
Deze test kan een nuttige aanvullende test zijn voor patiënten met ontwikkelingsachterstand, of met een of meer overlappende kenmerken die wijzen op een van de weergegeven aandoeningen
Aandoeningen
Imprinting and Trinucleotide Repeat Disorders:
Angelman syndrome 15q11.2-q13 (SNRPN promoter, SNURF)
Beckwith-Wiedemann syndrome 11p15 (ICR1, KCNQ1OT1, CDKN1C)
Diabetes mellitus, transient neonatal 1 6q24 (PLAG1)
Fragile X syndrome FMR1
Kagami-Ogatta syndrome 14q32 (MEG3 promoter)
Mental retardation, FRA12A type (DIP2B promoter)
Mulchandani-Bhoj-Conlin syndrome 20q11-q13 (GNAS)
Prader-Willi syndrome 15q11.2 (SNRPN promoter, SNURF)
Pseudohypoparathyroidism, Type IA, IB 20q13.32 (GNAS)
Silver Russel syndrome 1 11p15 (ICR1)
Silver Russel syndrome 2 7p13-q32
Temple syndrome 14q32 (MEG3 promoter)
Episignatuur:
Alpha-thalassemia mental retardation syndrome (ATRX)
Arboleda-Tham syndrome (KAT6A)
Autism, susceptibility to, 18 (CHD8)
BAFopathies: Coffin-Siris 1-4 & Nicolaides-Baraitser syndromes 1 (BAFopathy) (ARID1B, ARID1A, SMARCB1, SMARCA4, SMARCA2)
Beck-Fahrner syndrome 2,3 (TET3)
Blepharophimosis Intellectual disability SMARCA2 syndrome (SMARCA2)
Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome (PHF6)
CHARGE syndrome (CHD7)
Chr1p36 deletion syndrome, distal (Chr1p36 deletion)
BAFopathies: Coffin-Siris syndrome 1 and 2 4 (ARID1B, ARID1A)
Coffin-Siris syndrome-1 5 (ARID1B)
Coffin-Siris syndrome-2 5 (ARID1A)
Coffin-Siris syndrome-3 5 (SMARCB1)
Coffin-Siris syndrome-4 5 (SMARCA4)
Coffin-Siris syndrome-4 6 (CSS4_c.2656) (SMARCA4)
Coffin-Siris syndrome-9 (SOX11)
Congenital Heart Defects, Dysmorphic Facial Features, and Intellectual Developmental Disorder (CDK13, CCNK)
Cornelia de Lange syndromes 1-4 7 (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21)
Down syndrome (Chr21 trisomy)
Dystonia 28 (KMT2B)
Epileptic encephalopathy, childhood-onset (CHD2)
Floating Harbour syndrome (SRCAP)
Gabriele-de Vries syndrome (YY1)
Genitopatellar syndrome (see also Ohdo syndrome) 8 (KAT6B)
Helsmoortel-van der Aa syndrome 9 (ADNP)
Hunter McAlpine craniosynostosis syndrome (Chr5q35-qter duplication)
Immunodeficiency-centromeric instabilityfacial anomalies syndromes 1-4 10 (DNMT3B, CDCA7, ZBTB24, HELLS (242860, 614069, 616910, 616911)
Intellectual developmental disorder with seizures and language delay (SETD1B)
Intellectual developmental disorder, X-linked 93 2 (BRWD3)
Intellectual developmental disorder, X-linked 97 (ZNF711)
Intellectual developmental disorder, X-linked, syndromic, Armfield type (FAM50A)
Intellectual developmental disorder, X-linked, syndromic, Claes-Jensen type 2,11 (KDM5C)
Intellectual developmental disorder, X-linked syndromic, Nascimento-type 12 (UBE2A)
Intellectual developmental disorder, X-linked, Snyder-Robinson type (SMS)
Kabuki syndrome 1 and 2 (KMT2D, KDM6A)
Kabuki syndrome 1 13 (KMT2D)
Kabuki syndrome 2 13 (KDM6A)
KBG Syndrome 14 (ANKRD11)
KDM2B-related syndrome (KDM2B)
Kleefstra syndrome 1 (EHMT1)
Klinefelter Syndrome (XXY)
Koolen de Vreis syndrome (KANSL1)
Luscan-Lumish syndrome (SETD2)
Menke-Hennekam syndrome 1 and 2 15 (CREBBP, EP300) ID4 domains
Mental retardation, autosomal dominant 23 14 (SETD5)
Mental retardation, autosomal dominant 51 2 (KMT5B)
Nicolaides-Baraitser syndrome 5 (SMARCA2)
Ohdo syndrome, SBBYSS variant (see also Genitopatellar syndrome) 8 (KAT6B)
Phelan-McDermid syndrome 16 (Chr22q13.3 deletion)
Potocki-Lupski syndrome (Chr17p11.2 duplication)
PRC2 Complex (Weaver syndrome and Cohen-Gibson syndrome) 17 (EED, EZH2)
Rahman syndrome (HIST1H1E)
Renpenning syndrome (PQBP1)
Rubinstein-Taybi syndrome 1 and 2 (CREBBP, EP300)
Rubinstein-Taybi syndrome 1 18 (CREBBP)
Rubinstein-Taybi syndrome 2 18 (EP300)
Sifrim-Hitz-Weiss yndrome (CHD4)
SLC32A1 related disorder (SLC32A1)
Smith-Magenis syndrome 19 (Chr17p11.2 deletion)
Sotos syndrome 1 (NSD1)
Tatton-Brown-Rahman syndrome (DNMT3A)
Velocardiofacial syndrome (Chr22q11.2 deletion)
White-Sutton syndrome (POGZ)
Wieacker-Wolff Syndrome (ZC4H2)
Wiedemann-Steiner syndrome (KMT2A)
Williams-Beuren syndrome (Chr7q11.23 deletion)
Williams-Beuren region duplication syndrome (Chr7q11.23 duplication)
Witteveen-Kolk syndrome (SIN3A)
Wolf-Hirschhorn syndrome 20 (Chr4p16.13 deletion, NSD2)
1. Patients with other BAFopathy genes may be detected, but not confirmed in our experiments.
2. Healthy carriers and those with incomplete penetrance are detectable.
3. Patients with biallelic variants are distinguishable from those with monoallelic variants.
4. Only for variants near c.6200. No separate episignature due small cohort size, however these samples cluster separately from other BAFopathy/CSS1&2 samples.
5. This is a secondary signature; sample must also be positive for BAFopathy signature.
6. Only for variants at c.2656. No separate episignature due small cohort size however these samples cluster separately from other BAFopathy/CSS4 samples.
7. Male CdLS5 patients (HDAC8 mutations) may be detected, but not confirmed in our experiments.
8. GTPTS and SBBYSS are both caused by KAT6B mutations. We will report both regardless of which one is requested.
9. ADNP consists of two distinct episignatures dependent on variant location. HVDAS_T includes variants within the N- and C-terminus while HVDAS_C includes variants within the central region (approximately c.2054-2340).
10. ICF1 exhibits a unique episignature while ICF 2, 3 and 4 exhibit a distinct, shared episignature.
11. Heterozygotes have a distinct profile from hemizygotes
12. Carriers have not been detected in our experiments.
13. This is a secondary signature; sample must also be positive for combined Kabuki signature.
14. KBGS and MRD23 share a common episignature. Separate KGBS and MRD23 episignatures will be used as secondary signatures, with sample positivity for the combined KBGS/MRD23 episignature required.
15. Only for domain ID4. MKHK1/2 exhibit a shared ID4 domain episignature and therefore cannot distinguish between MKHK1 and MKHK2. Other domains of MKHK1/2 are not available for assessment.
16. Only for copy number variants. Sequence variants in SHANK3 have been shown to not match the episignature.
17. Shared episignatures between PRC2 complex syndromes WVS and COGIS.
18. This is secondary signature; sample must also be positive for combined RSTS signature.
19. Only for copy number variants. Sequence variants in RAI1 have been shown to not match the episignature.
20. WHS episignature can detect truncating variants in NSD2.
The following list of genes have been classified as having reduced sensitivity and more moderate episignatures based on
episignature strength, limited reference cohort size, or types of mutations that have been tested: ANKRD11, BRWD3,
CCNK, CDCA7, CDK13, CHD8, DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, FAM50A, HELLS, KAT6A, KAT6B, KMT5B, PHF6, PQBP1, SETD5,
SIN3A, SLC32A1, SOX11, SMS, UBE2A, YY1, ZBTB24, ZC4H2, ZNF711, Chr1p36del, Chr17p11.2dup.
Materiaal
Perifeer bloed verzameld in een EDTA-buis. Zie Voorwaarden aanvragen Laboratorium Genoomdiagnostiek voor algemene instructies.
EpiSign kan alleen op DNA geïsoleerd uit perifeer bloed worden uitgevoerd.
De test kan NIET worden uitgevoerd op DNA geïsoleerd uit navelstrengbloed, bloed van prematuur-geboren babies of andere weefsels.
Al geëxtraheerd DNA of opgeslagen DNA wordt ook geaccepteerd voor deze test, indien het oorspronkelijke monster volbloed was dat in een EDTA-buisje was verzameld (minimale hoeveelheid 5 ug).
Transportinstructies
Het monster moet bij kamertemperatuur worden bewaard en ‘s nachts worden verzonden.
Als de verzending een of twee dagen vertraging oploopt, moet het monster worden gekoeld en bij kamertemperatuur worden verzonden.
Vries het monster niet in. Op vrijdag verzamelde monsters kunnen veilig worden aangewezen voor levering op maandag.
Episignatures: Welke resultaten kunt u verwachten
Profiel passend bij een specifiek syndroom
- Variant aanwezig: Dit resultaat ondersteunt de diagnose en pathogeniciteit van de variant is waarschijnlijker geworden.
- Geen variant aanwezig: Dit resultaat ondersteunt de diagnose en het wordt geadviseerd het betrokken gen (de betrokken genen) nader te onderzoeken. Het is echter niet helemaal uit te sluiten dat een mutatie zich bevindt in een ander gen dat (nog onontdekt) eenzelfde of grotendeels overlappend episignatuur tot gevolg heeft.
Profiel niet passend bij een specifiek syndroom of een van de syndromen in het EpiSign panel
- Variant aanwezig: pathogeniciteit van de variant is hiermee niet helemaal uitgesloten. Het is mogelijk dat een nieuwe variant een nog niet geïdentificeerd, ander methyleringsprofiel tot gevolg heeft.
Een aantal profielen is aangemerkt als minder gevoelig, omdat deze een minder sterk profiel hebben, of zijn gebaseerd op een klein aantal patiënten of beperkt mutatietype. Voor deze syndromen (zie lijst aandoeningen) is de kans op een onzeker resultaat of een vals negatieve test iets groter. Ook bij patiënten met een mozaïek variant, of bij vrouwen met een X gebonden aandoening is EpiSign minder gevoelig.