EpiSign

Episignatures

Pathogene varianten in verschillende genen (meestal zijn dit genen betrokken bij de regulatie van epigenetische processen en chromatinestructuur) kunnen een heel specifiek afwijkend genoom-breed methyleringsprofiel geven. Het specifieke profiel wordt een episignatuur genoemd. Inmiddels is voor meer dan 60 aandoeningen zo’n episignatuur vastgesteld.

Imprinting disorders

Bij de analyse van imprinting disorders wordt gekeken naar de methylatiestatus van de differentieel gemethyleerde regio’s in/rondom de geïmprinte genen. Indien afwijkende methylering wordt gedetecteerd kan vervolgonderzoek nodig zijn om de achterliggende oorzaak, zoals bv. UPD of deletie, te achterhalen. Er zijn op dit moment 8 imprinting disorders detecteerbaar met EpiSign.

Methylering van promoter regio van het FMR1 gen (Fragiele X syndroom, FX)

Bij jongens met FX word het FMR1 gen door verlenging van een CGG repeat in promoter regio van het gen geïnactiveerd. Met EpiSign kan het gevolg van de CGG repeatverlenging, inactivering van het FMR1 gen door hypermethylatie van de FMR1 promoter, worden detecteert (EpiSign is dus geen test voor het bepalvan de repeatlengte). Bij een positief resultaat zal nog aanvullend een repeatanalyse gedaan moeten worden om de diagnose FX te bevestigen. EpiSign is alleen geschikt voor het vaststellen van FX bij jongens.

EpiSign is aan te vragen

• Wanneer patiënt een variant met onbekende klinische relevantie (VUS) heeft in een van de genen waarvoor een Episignature beschikbaar is. Een methyleringsprofiel passend bij het syndroom in kwestie ondersteunt pathogeniciteit van de variant.
• Wanneer eerder onderzoek geen diagnose heeft opgeleverd. Een positief Episignature zou een richting kunnen geven aan verder onderzoek, of gerichte (her)analyse van bestaande data. Tevens kan EpiSign imprinting disorders en FX detecteren, die m.b.v. WES niet gedetecteerd worden.

NB: bij een verdenking op Silver Russell Syndroom (SRS) of Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS) is het aan te raden (eerst) een gerichte MLPA analyse voor deze syndromen aan te vragen. De methylatieafwijkingen op chromosoom 11 zijn vaak mozaïek en kunnen zeer subtiel zijn. De gevoeligheid van de MLPA is groter dan EpiSign.

Afwijkingen die met behulp van deze screening worden gedetecteerd, kunnen aanvullende gerichte tests vereisen om de onderliggende genomische afwijking te identificeren en verder te karakteriseren.

Deze test kan een nuttige aanvullende test zijn voor patiënten met ontwikkelingsachterstand, of met een of meer overlappende kenmerken die wijzen op een van de weergegeven aandoeningen

EpiSign compleet

Bij EpiSign compleet wordt er naar alle aandoeningen in het EpiSign panel gekeken.

EpiSign compleet – Early onset

Deze test is vergelijkbaar met EpiSign compleet, alleen is er bij dit panel geen late onset aandoening opgenomen (Autosomal Dominant Cerebellar ataxia, Deafness and Narcolepsy; DNMT1 gen).

EpiSign gericht

Het is mogelijk om een gerichte analyse aan te vragen, indien u slechts een aandoening/variant onderzocht wil hebben.

NB: ook bij patiënten met een VUS in een bepaald gen kunt u een complete analyse aanvragen. Er wordt dan naast de aandoening in kwestie ook verder gekeken, en mocht patiënt een methyleringsprofiel hebben passend bij een andere aandoening wordt dit gerapporteerd.

Perifeer bloed verzameld in een EDTA-buis. Zie Voorwaarden aanvragen Laboratorium Genoomdiagnostiek voor algemene instructies.

EpiSign kan alleen op DNA geïsoleerd uit perifeer bloed worden uitgevoerd.

De test kan NIET worden uitgevoerd op DNA geïsoleerd uit navelstrengbloed, bloed van prematuur-geboren babies of andere weefsels.

Al geëxtraheerd DNA of opgeslagen DNA wordt ook geaccepteerd voor deze test, indien het oorspronkelijke monster volbloed was dat in een EDTA-buisje was verzameld (minimale hoeveelheid 5 ug).

Profiel passend bij een specifiek syndroom

• Variant aanwezig: Dit resultaat ondersteunt de diagnose en pathogeniciteit van de variant is waarschijnlijker geworden.
• Geen variant aanwezig: Dit resultaat ondersteunt de diagnose en het wordt geadviseerd het betrokken gen (de betrokken genen) nader te onderzoeken. Het is echter niet helemaal uit te sluiten dat een mutatie zich bevindt in een ander gen dat (nog onontdekt) eenzelfde of grotendeels overlappend episignatuur tot gevolg heeft.

Profiel niet passend bij een specifiek syndroom of een van de syndromen in het EpiSign panel

• Variant aanwezig: pathogeniciteit van de variant is hiermee niet helemaal uitgesloten. Het is mogelijk dat een nieuwe variant een nog niet geïdentificeerd, ander methyleringsprofiel tot gevolg heeft.

Een aantal profielen is aangemerkt als minder gevoelig, omdat deze een minder sterk profiel hebben, of zijn gebaseerd op een klein aantal patiënten of beperkt mutatietype. Voor deze syndromen (zie lijst aandoeningen) is de kans op een onzeker resultaat of een vals negatieve test iets groter. Ook bij patiënten met een mozaïek variant, of bij vrouwen met een X gebonden aandoening is EpiSign minder gevoelig.